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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
应急管理部公布2019年全国十大自然灾害******
2019年我国自然灾害以洪涝、台风、干旱、地震、地质灾害为主，森林草原火灾和风雹、低温冷冻、雪灾等灾害也有不同程度发生。经应急管理部会同工业和信息化部、自然资源部等国家减灾委成员单位会商核定，全年各种自然灾害共造成1.3亿人次受灾，909人死亡失踪，12.6万间房屋倒塌，农作物受灾面积19256.9千公顷，直接经济损失3270.9亿元。
2019年十大自然灾害
1.1909号超强台风“利奇马”
8月10日1时45分，“利奇马”在浙江省温岭市沿海登陆，登陆时中心附近最大风力为16级(52米/秒)。此后于11日20时50分在山东省青岛市沿海二次登陆，中央气象台13日6时对其停止编号。
据统计，超强台风“利奇马”是1949年以来登陆我国大陆地区强度处第五位的超强台风，共造成浙江、山东、江苏、安徽、辽宁、上海、福建、河北、吉林9省(市)64市403个县(市、区)1402.4万人受灾，因灾死亡66人，失踪4人，紧急转移安置209.7万人；1.5万间房屋倒塌，13.3万间不同程度损坏；农作物受灾面积1137千公顷，其中绝收93.5千公顷；直接经济损失515.3亿元。
2.6月上中旬广西、广东、江西等6省(区)洪涝灾害
2019年6月6日至13日，江南、华南北部等地出现持续强降雨天气过程。其中，湖南中南部、江西、浙江南部、福建、广西北部、广东中东部等地累计降雨超过100毫米，广西桂林和柳州，江西吉安、赣州、抚州和上饶，浙江衢州，福建南平、三明和龙岩，广东广州、河源、韶关等地部分地区250~400毫米，其中广西桂林最大降雨量832毫米，江西吉安758毫米。此次强降雨导致广西、广东、江西、浙江、福建、湖南等地遭受洪涝、风雹、滑坡、泥石流等灾害，造成上述6省(区)45市(自治州)249县(市、区)577.8万人受灾，91人死亡，7人失踪，42.1万人紧急转移安置，18.2万人需紧急生活救助；1.9万间房屋倒塌，8.3万间不同程度损坏；农作物受灾面积419.4千公顷，其中绝收60.2千公顷；直接经济损失231.8亿元。
3.贵州水城“7·23”特大山体滑坡灾害
2019年7月23日21时20分许，贵州省六盘水市水城县鸡场镇坪地村岔沟组发生一起特大山体滑坡灾害，滑坡方量约200余万方，造成近1600人受灾，43人死亡，9人失踪，700余人紧急转移安置，600余人需紧急生活救助；100余间房屋倒塌，2300余间不同程度损坏；直接经济损失1.9亿元。
4.四川“8·20”强降雨特大山洪、泥石流灾害
2019年8月19日至22日，四川盆地西部累计降雨量50~200毫米，成都、雅安及阿坝州、乐山、绵阳等部分地区达250~400毫米，成都大邑县和邛崃市、雅安芦山县局地418~567毫米。此次降雨时间持续较长，雨量较为集中，导致部分地区暴发山洪、泥石流灾害。灾害造成阿坝、雅安、乐山等9市(自治州)35个县(市、区)44.6万人受灾，26人死亡，19人失踪，7.3万人紧急转移安置，4.7万人需紧急生活救助；1000余间房屋倒塌，1.5万间不同程度损坏；农作物受灾面积14.8千公顷，其中绝收2.2千公顷；灾区部分公路、水利、电力等基础设施受损严重，直接经济损失158.9亿元。
5.7月上中旬长江中下游洪水
2019年7月3日至17日，长江中下游地区连续遭受2轮强降雨袭击，其中，7月3日至10日，南方出现入汛以后最强降雨过程，江西萍乡(497.3毫米)、峡江(461.4毫米)、湖南耒阳(396毫米)、衡东(348.4毫米)4站连续降水量突破历史极值。长江干流九江至大通河段和鄱阳湖、洞庭湖以及多条支流发生超警戒水位洪水，其中湘江发生超过50年一遇的特大洪水。灾害造成安徽、江西、湖北、湖南4省31市(自治州)196县(市、区)1031.9万人次受灾，37人死亡，3人失踪，114.9万人次紧急转移安置；2.1万间房屋倒塌，2.2万间严重损坏，7.4万间一般损坏；农作物受灾面积776.9千公顷，其中绝收171千公顷；直接经济损失324.3亿元。
6.南方地区夏秋冬连旱
2019年5月份以来，受持续高温少雨天气影响，土壤失墒严重，江汉、江南部分地区发生夏秋冬连旱，尤其是7月下旬以来，湖北、江西、安徽平均降水量较历史同期偏少六成以上，湖南累计降雨较历史同期均值偏少5成以上。据统计，干旱灾害造成浙江、安徽、江西、河南、湖北、湖南6省67个市(自治州)387个县(市、区)3263.5万人受灾，677.6万人因旱需生活救助，其中295.3万人因旱饮水困难需救助；农作物受灾面积3310.1千公顷，其中绝收475.1千公顷；饮水困难大牲畜11.2万头(只)；直接经济损失189.9亿元。
7.四川长宁6.0级地震
2019年6月17日22时55分，四川省宜宾市长宁县(北纬28.34度，东经104.9度)发生6.0级地震，震源深度16千米。此后又相继发生4次5级以上余震。地震灾害造成四川省宜宾、乐山2市16个县(市、区)35.9万人受灾，13人死亡，9.5万人紧急转移安置，3500余间房屋倒塌，22.3万间不同程度损坏，直接经济损失56.2亿元。
8.四川木里“3·30”森林火灾
2019年3月30日18时26分，四川省凉山州木里县发生森林火灾。3月31日下午，四川森林消防总队凉山州支队指战员和地方扑火队员共689人在海拔4000余米的原始森林展开扑救。扑火行动中，受瞬间风力风向突变影响，突发林间可燃气体爆燃，造成27名森林消防指战员和4名地方干部群众牺牲。
9.山西乡宁“3·15”滑坡灾害
2019年3月15日18时10分许，山西省临汾市乡宁县枣岭乡卫生院北侧发生山体滑坡，致卫生院一栋家属楼(6户)、信用社一栋家属楼(8户)和一座小型洗浴中心垮塌，造成100余人受灾，20人死亡，100余人紧急转移安置，近100间房屋倒塌，直接经济损失2100余万元。
10.青海玉树等地雪灾
2019年初，青海省玉树州连续出现12次明显降雪过程，降雪量、强降雪天数达到当地历史同期最多，降雪日数为历史最多年，造成持续性积雪，最大积雪深度达22厘米，造成大量牲畜死亡，玉树、果洛部分乡镇道路中断。雪灾造成玉树、果洛、海西3自治州13个县20.7万人受灾和需紧急生活救助，5.3万头(只)牲畜死亡，直接经济损失2.1亿元。(总台记者 崔世杰)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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